行業(yè)動態(tài) | 顛覆性技術實現動植物跨界醫(yī)療模式的突破；李子青團隊首創(chuàng)蛋白質動態(tài)結構AI建模方法
行業(yè)動態(tài)資訊匯總：
1.顛覆性技術實現動植物跨界醫(yī)療模式的突破；
2.李子青團隊首創(chuàng)蛋白質動態(tài)結構AI建模方法；
3.中科院先進院、蒙納士大學等院校合作NPR；
4.生物基化學纖維或將成為紡織行業(yè)新寵。
一、
顛覆性技術實現動植物跨界醫(yī)療模式的突破
圖一
植物和動物，是兩類截然不同的生物，植物的最大特點是可以通過葉綠體進行光合作用，利用陽光、水分和二氧化碳就能自由生長。而自然界中也有一些特殊的海蛞蝓，能夠將吃下的藻類中的葉綠體變成自己身體的一部分，從而化身一個會光合作用的動物，甚至不再需要進食。
最近，浙江大學的研究人員在這一方向做出了重大突破。2022年12月7日，浙江大學醫(yī)學院附屬邵逸夫醫(yī)院林賢豐、范順武與浙江大學化學系唐睿康團隊合作，在國際頂尖學術期刊 Nature上發(fā)表了題為：A plant-derived natural photosynthetic system for improving cell anabolism 的研究論文。該研究實現了向哺乳動物細胞跨物種植入來自植物的天然光合系統(tǒng)，并讓植入的光合系統(tǒng)獨立提供關鍵能量代謝來可控增強細胞合成代謝，實現了光合作用系統(tǒng)的跨界醫(yī)學應用，在衰老退行性疾病（骨關節(jié)炎）治療中顯示出了良好的臨床應用前景。
骨關節(jié)炎是一種常見的退行性疾病，病理性軟骨細胞表現出ATP和NADPH耗竭，以及活性氧和基質金屬蛋白酶產生增加。能量不足的軟骨細胞表現出細胞外基質蛋白合成減少，包括膠原蛋白和蛋白聚糖。
在這項最新的研究中，研究團隊通過常用的小鼠骨關節(jié)炎模型進行概念驗證研究，使用軟骨細胞來源的細胞膜封裝納米類囊體單元，從而制備了CM-NTUs。目標是避免其在體內被清除，并改善退變軟骨的細胞合成代謝，以治療骨關節(jié)炎。實驗結果顯示，這些CM-NTUs能夠通過膜融合進入軟骨細胞，并避免被溶酶體降解，實現快速穿透。更重要的是，小鼠體內實驗顯示，CM-NTUs可在光照后增加原位軟骨細胞內的ATP和NADPH水平，從而改善退變軟骨細胞的合成代謝。它們還可以系統(tǒng)地糾正能量失衡和恢復細胞代謝，以改善軟骨穩(wěn)態(tài)，防止骨關節(jié)炎的病理進展。
林賢豐博士表示，這項研究有幾大突破之處，第一是能夠實現類囊體的納米化制備并且同時較好的保留其光合作用系統(tǒng)蛋白；第二是巧妙地利用哺乳動物成體細胞膜去包裹納米類囊體實現植物光合作用系統(tǒng)跨界向動物體內應用，一定程度上解決了機體內的排異和清除，并且具有選擇靶向性；第三是從合成代謝不足的臨床常見衰老退行性疾病入手，概念性驗證了這一材料體系對于醫(yī)學疾病治療的可行性。總的來說，該研究實現了向哺乳動物細胞跨物種植入天然光合系統(tǒng)，并讓植入的光合系統(tǒng)獨立提供關鍵能量代謝來可控增強細胞合成代謝，在退行性疾病治療中顯示出了良好的臨床應用前景。這項研究還增強了我們對生物有機體和復合生物材料的制備和應用的理解，提出了一種新的醫(yī)療模式。
最后，林賢豐博士表示，這項研究成功具有很強的轉化應用價值，可以在醫(yī)學中探索骨關節(jié)炎以及其他疾病（例如重要臟器的供能）的治療；也可以與跨學科團隊合作探索在生物燃料和代謝工程領域應用。最重要的是，團隊從項目開始設計之初就考慮到了轉化意義，這也是研究中選擇菠菜作為葉綠體內囊體來源的原因，團隊目前正在正在積極探索，希望將這項研究推進到臨床，形成切實可行的醫(yī)療產品。
圖二
本文來源：https://www.nature.com/articles/s41586-022-05499-y
二、
李子青團隊首創(chuàng)蛋白質動態(tài)結構AI建模方法
生命體中的蛋白質結構在不斷變化。預測蛋白質結構的動態(tài)變化，對理解生命過程，研發(fā)新型藥物都有著重要的意義。
西湖大學李子青團隊與廈門大學、德睿智藥合作，首創(chuàng)研發(fā)了能夠刻畫蛋白質構象變化與親和力預測的AI模型ProtMD。這是第一個嘗試解析蛋白質動態(tài)構象的AI方法，可輔助藥物化學專家更加精準的篩選出高活性小分子，從而加速臨床前藥物研發(fā)。
實驗表明，ProtMD在藥物-蛋白親和力預測任務上，輕量級版本表現已超過現有的最優(yōu)（SOTA）模型。在配體功效預測任務上，ProtMD重量級版本AUPRC較SOTA模型提升14%。ProtMD的表現不僅說明該模型的能力，而且證明引入蛋白質時空動態(tài)信息，可顯著提升藥物親和力預測準確性，輔助藥物化學專家更加精準的篩選出高活性小分子。
這項研究是采用AI方法解析蛋白質動態(tài)構象邁出的第一步。李子青認為，傳統(tǒng)的藥物蛋白結合理論基于靜態(tài)蛋白構象，而實際上蛋白構象在藥物結合之前和之后是會發(fā)生變化的。ProtMD是預測蛋白-藥物結合過程中動態(tài)構象的一個嘗試，使得AI藥物設計能夠更準確地完成藥物-蛋白親和力預測這一核心任務，從而提升AI藥物設計的有效性。ProtMD的研發(fā)為基于蛋白的機器學習預訓練模型研發(fā)提供了新方向。該方法在底層原理上實現了突破，在實驗預測精度上超過“同類最優(yōu)”，證明了蛋白質動態(tài)時空信息在蛋白-小分子親和力預測上的重要性。ProtMD的工業(yè)級版本可大幅提高藥物親和力預測與虛擬篩選效率。
圖三
本文來源：西湖大學WestlakeUniversity
三、
中科院先進院、蒙納士大學等院校合作NPR
圖四
近日，山東大學微生物技術國家重點實驗室/中科院先進技術研究院張友明團隊與澳大利亞蒙納士大學Max J.Cryle合作在天然產物研究領域權威綜述性期刊Natural Product Reports發(fā)表題為“Structural diversity, biosynthesis,and biological functions of lipopeptides from Streptomyces”的長篇。
脂肽是一類重要的天然產物，它們由一個核心多肽骨架和至少一條疏水的脂肪酸鏈組成。由于具有廣泛的生物活性，如抗菌、抗病毒、抗腫瘤、免疫抑制等，脂肽具有很大的藥物開發(fā)潛力。脂肽類化合物在現代抗生素藥物的發(fā)展史上占據著重要的地位，已有多種脂肽類抗生素在臨床上被用于治療細菌或真菌感染，如達托霉素、多粘菌素、雷莫拉寧、太古霉素、卡泊芬凈和萬古霉素衍生物等。目前發(fā)現的絕大部分脂肽是由細菌產生的，包括放線菌、芽孢桿菌、假單胞菌、粘細菌、伯克氏菌、藍細菌等，一些真菌和植物也能夠產生脂肽類化合物。
鏈霉菌是抗生素最主要的生產者，也是脂肽類化合物最重要的來源之一。自上個世紀中葉至今，已有大量脂肽類化合物從鏈霉菌中被發(fā)現。然而，很少有文獻資料對鏈霉菌來源的脂肽類化合物做系統(tǒng)整理。由于早期化合物結構鑒定技術不先進等原因，有些具有相同結構的脂肽類化合物以不同的名稱被記載并沿用至今（如結構相同或極其相近的crystallomycin，aspartocin，tsushimycin，amphomycin和zaomycin），給研究人員造成了諸多不便。該綜述對七十年來從鏈霉菌中發(fā)現的代表性脂肽類化合物的結構、生物合成機制、生物活性、作用機理和結構改造原理等進行了系統(tǒng)梳理，以推陳出新，促進脂肽類活性天然產物的研究與應用。
該綜述先從肽鏈組裝、起始縮合結構域的催化機理和脂肪酸鏈的合成與修飾三個方面對脂肽類天然產物生物合成的共性原理進行了總結；然后根據脂肽整體結構、核心肽骨架、脂肪酸鏈的構成及生物合成途徑的差異將脂肽分為環(huán)狀脂肽、線性脂肽、脂糖肽、核苷脂肽、PKS-RiPP雜合類脂肽和含肉桂酰基的脂肽六種類型，分別對相關脂肽的來源、結構特點、生物活性和生物合成的特殊性進行了綜述；之后對達托霉素及其他脂肽類抗生素的作用機制進行了概括，并對利用化學法、化學+酶法和生物法三種途徑改造脂肽結構進行了論述。隨著抗生素耐藥性的流行，感染性疾病的治療亟需新藥物或新方法，近年來涌現的新技術和新思路已被應用于包括脂肽在內的天然產物的挖掘，或將為新型抗菌藥物的開發(fā)帶來新的機遇。
本文來源：https://pubs.rsc.org/en/content/articlelanding/2023/np/d2np00044j
四、生物基化學纖維或將成為紡織行業(yè)新寵
生物基合成纖維，是利用可再生的生物資源制成的纖維。一般來說，這類纖維的原料是葡萄糖、油脂、纖維素等天然碳源，以微生物發(fā)酵或化學方法制成生物基單體，經聚合反應獲得高分子的聚合物，再選取適合的紡絲公司加工成纖維。生物蛋白纖維代替的都是羊絨、真絲、皮草等奢侈面料，而海洋生物基纖維的醫(yī)療用途遠大于紡織用途。而有望代替“六大綸”的，是生物基合成纖維。
依據材料的可降解性，生物基合成纖維又分為兩類：如PLA、PHA、PCL、PBS、PGLA等可生物降解的生物基合成纖維，以及PE、PDT、PTT、PEF和各類生物基聚酰胺等不可降解的生物基合成纖維。它們中，PDT和PTT能夠用來代替滌綸、生物基聚酰胺則能替代石油基的尼龍，PLA和PHA則與某些聚酯和棉線相似。其中生物基PTT的商業(yè)化進展最快。早在20世紀90年代，杜邦公司便以玉米為原料，用生物法制成了生物基PTT聚酯纖維，并為其注冊了商標，也就是現在的索羅納Sorona?面料。近幾年，PLA、PHA和生物基聚酰胺成為研究熱點。PLA和PHA因具具有良好的生物可降解性，受益于限塑禁塑趨勢。兩者又因其物理力學性能、熱穩(wěn)定性和熱塑性好，又有不錯的生物相容性，其纖維在紡織也用途頗廣。生物基聚酰胺則用于替代傳統(tǒng)的石油基尼龍。另外，生物基聚酰胺為奇數碳分子結構，較偶數碳的石油基尼龍具有更好的阻燃、吸濕和染色性。
滌綸的生物基替代產品相對更具前景，需求量大的產品更有優(yōu)勢，如生物基尼龍和其它“五大綸”的替代品。其中，滌綸是世界產量最大，應用最廣泛的合成纖維品種，目前滌綸占世界合成纖維產量的60%以上。尼龍的需求量僅次于滌綸，并且尼龍的種類多、壟斷效應更低，仍有新公司的機會。原料方面，創(chuàng)新的碳源能為公司提供更長期的競爭力。絕大多數生物基纖維的起始原料為糖類，而全球的糧食產量遠不足以支撐合成產業(yè)的巨額消耗——每噸PLA會消耗2噸糧食、每噸糖方案的PHA消耗5噸糧食、每噸戊二胺消耗6噸糧食。
圖五
本文來源：先進纖維材料研究所
